在蛋白质科学的世界里，DeepMind 已经是一个绕不开的名字。几年前，AlphaFold 改变了蛋白质结构预测的格局，让无数科研人员第一次可以轻松获取高精度的蛋白质三维结构，因此获得了诺奖。而在去年（2024），DeepMind 团队再一次出手，把目光从“预测”转向了“设计”。
他们在去年的技术报告中推出了 AlphaProteo ——一个专门面向 高亲和力蛋白结合物设计 的系统。论文题目是《De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo》，由 Google DeepMind 与 Francis Crick 研究所等合作完成。
这篇工作没有透露太多技术上的细节，而主要是在做实验验证，那一年后的今天，让我们来看看他们都做了什么吧，和现在的技术相比，是否还保持了优势。
🔗原文链接：https://doi.org/10.48550/arXiv.2409.08022
一、为什么需要新的蛋白质设计工具？
蛋白质结合物（protein binders）是生物医学研究和药物开发中的“万能钥匙”。无论是抗体药物、信号通路的调控，还是新一代诊断工具，它们几乎无处不在。
然而，传统方法（比如免疫动物得到抗体、或者用定向进化筛选）有几个天然的局限：
随机性强：你无法控制抗体最终会结合在蛋白的哪个表面位点。
效率低：通常需要大量实验轮次才能筛出一个高亲和力的分子。
难以复制：遇到特殊的靶点（比如平坦或极性很强的表面），往往失败率极高。
这也解释了为什么过去十年，虽然我们有了很多强大的抗体类药物，但设计过程依然像是“黑箱作业”，靠运气、靠试错。
在这样的背景下，AlphaProteo 的出现格外重要。它想要解决的核心问题是：
能不能通过计算机，直接生成一个对目标蛋白“量身定做”的结合物？
在论文的 Figure 1A和B 里，团队用一个直观的示意图展示了 AlphaProteo 的工作方式：
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1.
输入一个靶标蛋白的结构，并标记关键的“热点残基”；
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这意味着科学家不必再依赖大规模实验筛选，而是能更高效地针对某个特定功能位点，生成高亲和力结合物。
从这里开始，文章就进入了真正的实验结果部分——AlphaProteo 究竟表现如何？
二、实验结果总览：AlphaProteo 的成绩单
在实验验证环节，DeepMind 团队选择了 8 个不同的蛋白靶点，涵盖了从病毒蛋白（比如 SARS-CoV-2 的 RBD）到临床相关的人类蛋白（比如 PD-L1、VEGF-A），难度层次各不相同。
论文中的 Figure 1C 展示了这些靶点的结构模型和热点残基：
有凹槽型的（如 EB 病毒蛋白 BHRF1），相对容易结合；
也有平坦、极性强的（如 PD-L1、TNF-α），通常被认为是设计难度极高的靶点；
还有医学应用前景明确的 VEGF-A、IL-17A 等。
结果如何呢？
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在 Figure 1D 的柱状图里可以看到，AlphaProteo 在 7 个靶点上都获得了不错的结合成功率（9%–88%），其中 BHRF1 的成功率高达 88%。
相比之下，之前的主流方法 RFdiffusion，在某些靶点上甚至接近 0% 成功率。
换句话说，AlphaProteo 能够在一次中等规模（96 孔板量级）的筛选中，就产出多个可用的结合物，大幅减少了实验上的工作量。
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不过，能结合只是第一步，更关键的指标是结合的紧密程度（亲和力，Kd）。
在 Figure 1E 中，AlphaProteo 设计出的结合物在 7 个靶点上的亲和力都优于现有方法，其中：
总体来说，AlphaProteo 的设计在 不经过实验优化 的情况下，就能做到比现有方法“快好省”。
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特别值得一提的是：AlphaProteo 是第一个在 VEGF-A 上成功设计出结合物的方法。
这一突破不仅证明了模型的强大能力，也展示了它在临床相关目标上的潜在应用价值。
如果说前面展示的是“量”和“质”的成绩单，那么接下来的内容，就是看这些设计在 真实功能验证 中表现如何。
三、具体功能验证案例：从分子到功能
光有漂亮的亲和力数据还不够，真正的挑战是：这些设计出来的蛋白，能不能在真实的生物体系里发挥作用？
在这方面，AlphaProteo 给出了两个令人印象深刻的案例。
案例一：中和 SARS-CoV-2
研究团队把设计好的结合物用来对付 新冠病毒的刺突蛋白 RBD。
在 Figure 4A 中可以看到，多个设计（如 GDM_SC2RBD_11、104、50）在细胞实验中有效阻断了病毒进入 Vero 细胞。
它们能够中和多个 SARS-CoV-2 变体，其中有的设计甚至对三种变体都有效。
在 Figure 5A 里，冷冻电镜结构进一步验证了这些结合物的结合模式，分辨率在 4.5–6 Å 之间，和 AlphaFold 的预测高度吻合。
案例二：抑制 VEGF-A 信号通路
VEGF-A 是肿瘤血管生成和眼科疾病的重要靶点。
在 Figure 4B-D 的细胞实验中，设计的结合物（如 GDM_VEGFA_54）显著降低了 VEGFR2 及下游 ERK、AKT 的磷酸化水平。
对比来看，它的效果甚至超过了临床使用的抗体药物 Bevacizumab（Avastin），并且在等摩尔浓度下表现更强。
在 Figure 5B-E 中，X 射线晶体学结构进一步确认了结合模式，分辨率达到 2.65 Å，结合界面上的关键氢键和疏水相互作用与设计几乎完全一致。
从这两个案例我们可以看出，AlphaProteo 已经走出了“计算机预测”的范畴，真正实现了功能级别的验证。这对于整个蛋白质设计领域来说，是一个重要的里程碑。
四、设计多样性与特异性
如果说高成功率和高亲和力展示了 AlphaProteo 的“硬实力”，那么它在 特异性和多样性 上的表现，则体现了系统的成熟度。
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在 Figure 3A 的实验中，研究人员把设计好的结合物拿去测试，看它们是否会和其他靶点也发生结合。
结果很清晰：
每个结合物只在它的目标蛋白上显示强信号；
在其他 6 个非目标蛋白上几乎没有检测到结合。
这说明 AlphaProteo 的设计不仅“能结合”，而且“只结合它该结合的对象”。对于药物开发来说，这一点至关重要，因为非特异性结合往往意味着副作用。
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更有意思的是，AlphaProteo 生成的成功设计并不是单一路径。
在 Figure 3B 里可以看到，不同的结合物呈现出多种折叠模式：
有全 α-螺旋型的；
有 α/β 混合型的；
甚至还有全 β-折叠型的。
这种结构上的多样性意味着：AlphaProteo 并不是在“复制粘贴”某种固定框架，而是真正探索出了多种解决方案。
这在实际应用中很重要，因为不同的下游场景可能对分子的稳定性、尺寸、表达方式都有不同要求。多样性的设计库，可以让科学家更灵活地选择最合适的候选。
五、局限与展望
尽管 AlphaProteo 展现出了惊人的能力，但这篇论文也诚实地指出了它目前的局限。
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团队在 8 个靶点里，有 7 个获得了成功设计，唯一的失败案例是 TNF-α。
这个例子提醒我们：即使是最先进的 AI 模型，也依然受制于蛋白质表面物理化学特性的限制。
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AlphaProteo 的设计流程都基于已知的高分辨率蛋白质结构作为输入。
这意味着：
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论文在结尾也给出了展望：
六、总结
从 AlphaFold 到 AlphaProteo，DeepMind 展示了一条清晰的技术演进路线：
在这篇论文中，AlphaProteo 证明了：
它不仅仅是一个“计算方法”，而是让蛋白质设计真正具备了“即刻应用”的可能性。
当然，我们也要看到，它目前依然依赖高质量的结构输入，并且在某些极难靶点（如 TNF-α）上还未攻克。但这并不妨碍我们把 AlphaProteo 看作蛋白质设计领域的一个 里程碑。
未来，随着算法不断进化、实验验证积累更多经验，我们或许正站在一个全新时代的门口：
蛋白质设计不再依赖盲目筛选，而是像搭积木一样，精准、快速、可控。
